Khi Cách mạng Nga tháng 2 năm 1917 nổ ra, những người cách mạng lưu vong từ khắp nơi trên thế giới bắt đầu đổ về quê hương. Trotsky rời New York vào ngày 27 tháng 3 năm 1917, đi thuyền đến St. Petersburg. Bukharin rời New York vào đầu tháng 4 năm 1917 và trở về Nga qua đường Nhật Bản (ở đó ông bị tạm giam bởi cảnh sát địa phương), đến Moscow vào đầu tháng 5 năm 1917.

Về mặt chính trị, những người Bolshevik ở Moscow vẫn là một thiểu số nhất định đối với những người Menshevik và những người cách mạng xã hội chủ nghĩa. Tuy nhiên, khi binh lính và công nhân bắt đầu bị thu hút bởi lời hứa của Lenin để mang lại hòa bình bằng cách rút khỏi chiến tranh, thành viên trong phe Bolshevik bắt đầu tăng vọt - từ 24.000 thành viên vào tháng 2 năm 1917 đến 200.000 thành viên vào tháng 10 năm 1917. Khi trở về Moscow, Bukharin trở lại Ủy ban thành phố Moscow và cũng trở thành một thành viên của Đảng bộ khu vực Moskva.

Phức tạp hơn nữa, bản thân những người Bolshevik được chia thành cánh tả và cánh hữu. Cánh hữu của những người Bolshevik, bao gồm Aleksei Rykov và Viktor Nogin, kiểm soát Ủy ban Moscow, trong khi những người Bolshevik cánh tả trẻ hơn, bao gồm Vladimir Smirnov, Valerian Osinsky, Georgii Lomov, Nikolay Yakovlev, Ivan Kizelshtein và Ivan Stukov, là thành viên của Ban Chấp hành Đảng bộ khu vực Moskva.

Vào ngày 10 tháng 10 năm 1917, Bukharin, cùng với hai người Bolshevik khác là Andrei Bubnov và Grigori Sokolnikov được bầu vào Ủy ban Trung ương. Trong khi những người Bolshevik trước đây từng là một thiểu số ở Moscow sau những người Menshevik và những nhà cách mạng xã hội chủ nghĩa, vào tháng 9 năm 1917, người Bolshevik chiếm đa số ở Moscow. Hơn nữa, Cục khu vực Moskva đã chính thức chịu trách nhiệm cho các tổ chức đảng tại 13 tỉnh miền trung xung quanh Moscow - chiếm 37% tổng dân số của Nga và 20% thành viên Bolshevik.

Như những gì Trotsky đã làm ở St. Petersburg, Bukharin chắc chắn là lãnh đạo nổi bật nhất ở Moscow. Trong Cách mạng Tháng Mười, Bukharin đã soạn thảo, giới thiệu và bảo vệ các nghị định cách mạng tại Moscow. Bukharin sau đó đại diện cho Liên Xô Moscow trong báo cáo của họ cho chính phủ cách mạng ở Petrograd. Sau Cách mạng tháng Mười, Bukharin trở thành biên tập viên của tờ báo của đảng, Pravda.

Trong cuộc hỗn loạn ở Nga gần cuối Thế chiến thứ nhất, khi đàm phán hòa bình với các cường quốc Châu âu đang bế tắc, ông yêu cầu tiếp tục chiến tranh. Bukharin nổi lên như là thủ lĩnh của những người Cộng sản cánh tả phản đối gay gắt với quyết định của Lenin về việc ký Hòa ước Brest-Litovsk.

Sau khi phê chuẩn hòa ước, Bukharin tiếp tục trách nhiệm của mình trong đảng. Tháng 3 năm 1919, ông trở thành thành viên của ủy ban điều hành của Đệ Tam Quốc tế và là thành viên của Bộ Chính trị. Trong thời kỳ Nội chiến, ông đã xuất bản một số công trình kinh tế lý thuyết: Kinh tế học thuật của thời kỳ chuyển tiếp (1920), chủ nghĩa vật chất lịch sử (1921)...

Đến năm 1921, ông đã thay đổi vị trí của mình và chấp nhận sự lãnh đạo của Lenin về sự sống còn và tăng cường nhà nước Xô viết như pháo đài của cuộc cách mạng thế giới trong tương lai. Ông trở thành người ủng hộ quan trọng nhất của Chính sách kinh tế mới (NEP), ông đã gắn kết vận mệnh chính trị của mình vào đó. Được coi là một người rút lui khỏi chính sách xã hội chủ nghĩa, NEP đã cho phép sở hữu tư nhân và thực hành tư bản trong nông nghiệp, thương mại bán lẻ và công nghiệp nhẹ trong khi nhà nước nắm quyền kiểm soát ngành công nghiệp nặng. Trong khi một số người đã chỉ trích Bukharin, sự thay đổi có thể được giải thích một phần bởi sự cần thiết cho hòa bình và ổn định sau bảy năm chiến tranh ở Nga, và thất bại của cuộc cách mạng cộng sản ở Trung và Đông Âu, đã kết thúc triển vọng của cuộc cách mạng trên toàn thế giới.